Während in der Vergangenheit bei der Entwicklung der S-Klasse stets die Normalversion das Ausgangsmodell war, ist es bei der Baureihe 222 die Langversion V 222, von der die Normalversion W 222 abgeleitet ist. Grund dafür ist die schwindende Bedeutung von Oberklasselimousinen in Europa durch gesunkene Absatzzahlen. Währenddessen wachsen der amerikanische und der chinesische Markt, der zu Beginn des zweiten Jahrzehnts der 2000er-Jahre sogar der bedeutendste des S-Klasse-Absatzes geworden ist. In diesen Märkten werden vorrangig die Langversionen als Chauffeurslimousinen abgesetzt, sodass der Schwerpunkt der Entwicklung auf der Langversion lag.

Nach der Einstellung der Produktion der bisher über der S-Klasse angesiedelten Maybach-Limousinen wird es neben den bisherigen Radständen eine extralange Variante geben, die intern X 222 heißt. Außerdem wird die S-Klasse im Allgemeinen etwas höher angesiedelt.

Bei der zehnten Generation der S-Klasse legten die Ingenieure erneut besonderes Augenmerk auf den Komfort, die Sicherheit sowie die Verarbeitung. Lärm, Schwingungen, Vibrationen sowie Blendungen sollen stark reduziert worden sein. Gerüche und eine optimale Klimatisierung standen ebenso im Vordergrund der Entwicklung. So ist in der Baureihe 222 das Beduftungssystem aus dem Maybach erhältlich. Um den Bedienungskomfort zu erhöhen, bediente man sich der Anthropometrie, der Wissenschaft der Maße des menschlichen Körpers. Weiterhin wurden hunderte Kunden herangezogen, um die Bedienung in einem neu entwickelten Simulator zu verbessern. Der Geräuschkomfort soll durch ein aerodynamisches Karosseriedesign verbessert worden sein, der -Wert wird mit 0,24 angegeben, was den Bestwert unter allen Oberklasse-Limousinen darstellt. Die Materialanmutung und Verarbeitung soll sich nun an den Modellen von Bentley und Rolls-Royce orientieren.

Auf Seiten der Technik bietet die Baureihe 222 zwei LCD-Bildschirme mit einer Diagonale von je 12,3 Zoll. Während über den linken Bildschirm ein digitaler Tachometer projiziert wird, werden über den rechten Bildschirm die Informationen des Comand-Systems wiedergegeben. Als weltweit erstes Fahrzeug sind in der S-Klasse keine Glühlampen mehr verbaut. Diese wurden durch über 190 LEDs ersetzt. Durch den Einsatz von LEDs anstelle der bisherigen Glühlampen soll der Stromverbrauch auf ein Viertel reduziert worden sein. Während das neu entwickelte LED-Abblendlicht 34 Watt benötigt, werden für Halogen-Glühlampen 120 Watt und für Xenonlicht 84 Watt gebraucht. Durch den serienmäßigen Einsatz von Voll-LED-Scheinwerfern lassen sich die Kohlenstoffdioxid-Emissionen um rund 2,1 Gramm pro Kilometer senken.